糖尿病指南新增：SGLT-2 抑制剂应用 4 要点
钠-葡萄糖共转运蛋白-2 抑制剂（SGLT-2i）一种新型的口服降糖药物，包括达格列净、恩格列净和坎格列净等，其中达格列净和恩格列净已经在中国上市。
而在 2017 版《中国 2 型糖尿病防治指南》中，SGLT-2i 已经被纳入降糖治疗药物。那么，对于 SGLT-2i，临床医生如何药尽其用？使用时有哪些注意事项？
重在促进尿糖排泄
生理状态下，每日肾小球滤过约 160～180 g 葡萄糖，随后在近端小管几乎完全被重吸收回血液循环。重吸收由肾脏中的两类葡萄糖转运体协调完成。
葡萄糖转运体一类是位于肾小管上皮细胞管腔膜的介导继发性主动转运的 SGLT-1 与 SGLT-2，另一类是位于肾小管上皮细胞基侧膜的介导易化扩散葡萄糖转运蛋白（GLUT），包括 GLUT1 与 GLUT2。其中 90% 的葡萄糖重吸收由位于近端肾小管 S1 段的 SGLT-2 完成，余下的 10% 由位于 S3 段的 SGLT-1 完成。
SGLT-2i 的糖苷配基通过与葡萄糖竞争性结合转运蛋白，有效抑制肾脏近曲小管 SGLT-2 的活性，减少肾小管上皮细胞对葡萄糖的重吸收，增加尿中葡萄糖的排泄，从而达到降低血糖的目的。
使用时机
关于 SGLT-2i 的使用时机，必须掌握三点。
1. SGLT-2i 适用于成人 2 型糖尿病，单用或联用均可。
2017 版《中国 2 型糖尿病防治指南》推荐，在生活方式干预基础上，二甲双胍单药治疗不达标时，即可选择联用 SGLT-2i。后续治疗中可与其他任何一种降糖药物联用（图 1）。
图 1 2017 版《中国 2 型糖尿病防治指南》降糖治疗路径
2018 美国糖尿病学会（ADA）指南建议，二甲双胍不能耐受时，可选择包括 SGLT-2i 在内的其它口服降糖药，也就是说，此时单用 SGLT-2i 没有问题。
2. 合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ACVDS）者的应用
ADA 指南建议对于合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ACVDS）者，除了考虑生活方式及二甲双胍治疗，在接下来的治疗中应该考虑联用能减少主要不良心血管疾病（CVD）事件以及心血管死亡的药物，比如 SGLT-2i 恩格列净（证据水平 A 级）。
EMPA-REG OUTCOME 研究显示，恩格列净的治疗与全因死亡、心血管死亡、心血管病变、心力衰竭、肾功能下降和终末期肾病发生的风险下降相关，提示恩格列净对合并心血管疾病的糖尿病患者具有心血管及肾脏保护作用。
美国 FDA 已批准恩格列净降低成人 2 型糖尿病合并 CVD 患者心血管死亡风险的适应症。
欧盟委员会也批准了恩格列净在说明书中标明具有控制血糖与降低心血管死亡风险的双重效用。坎格列净也有心血管及肾脏保护作用，但相关适应证未获批。
3. SGLT-2i 还具有抑制钠离子重吸收、轻度利尿作用，以及减重作用，所以对于合并肥胖、高血压的 2 型糖尿病患者也是一剂良药。
用法用量
以国内上市的达格列净和恩格列净为例，谈谈用法用量。
均应从小剂量起始口服，分别为 5 mg 和 10 mg，根据血糖控制的需求和是否耐受可调整至最大剂量 10 mg 和 25 mg，每日一次口服（通常早晨），餐前或餐后均可服用。
还要注意，开始 SGLT-2i 治疗之前需评估肝肾功能情况。
•在轻中度肝功能不全时无需调整剂量，在重度肝功能不全的 2 型糖尿病患者中数据有限，不建议使用。
•SGLT-2i 的药理作用依赖一定水平的估计肾小球滤过率（eGFR）。根据肾功能决定是否使用达格列净和恩格列净（表 1）。治疗过程中每年至少监测 1 次监测肾功能，功能逐渐下降并趋向与中度肾功能不全时，需要每年监测 2～4 次肾功能，以便调整。
•儿童青少年及孕妇和哺乳期妇女中无使用 SGLT-2i 的数据，暂不推荐此类人群使用。
表1 达格列净和恩格列净在肾功能不全时的使用
不良反应，应对有方
对于 SGLT-2i，哪些不良反应需要关注？应对有没有方法？
1. 泌尿生殖道感染
泌尿生殖道局部的葡萄糖浓度导致发生细菌和霉菌感染的机会增加。在女性多中为阴道念珠菌病、外阴阴道炎等，大部分发生在用药的初始 4 个月内；在男性中多为念珠菌性龟头炎和阴茎包皮炎，常发生于治疗后 1 年内。有感染疾病史的患者感染率升高。
对策：用药前询问病史，半年内反复发生泌尿生殖感染的患者不推荐使用。治疗过程中尤其是治疗第一个月需要关注有无泌尿和生殖道感染可能，如发生感染，需抗感染治疗，同时暂停 SGLT-2i，感染治愈后继续使用。叮嘱患者注意个人外阴部卫生，适量饮水，保持小便通畅。
2. 低血糖
SGLT-2i 仅仅与胰岛素或磺脲类药物联用时，低血糖发生风险增加。
对策：与胰岛素或磺脲类药物联合使用时，注意调整胰岛素或磺脲类药物的剂量。
3. 糖尿病酮症酸中毒（DKA）
非常少见。
大多数 SGLT-2i 相关的 DKA 病例发生于胰岛素缺乏的糖尿病患者中，比如 SGLT-2i 临床试验中的 1 型糖尿病患者以及病程较长的 2 型糖尿病等。
诱因多为手术、过度运动、心肌梗死、极低碳水化合物摄入等应激事件、有些患者联用胰岛素的患者胰岛素减量过快。
部分 SGLT-2i 相关的 DKA 症状不典型。SGLT-2i 降低葡萄糖的排泄阈值，所以治疗期间正常或轻微升高的血糖不能排除 DKA。
美国临床内分泌医师协会（AACE）/美国内分泌学院（ACE）在其立场声明中，将这种正常或轻微升高的血糖（＜13.9 mmol/L）时的 DKA 称作「低于预期血糖水平的 DKA」，往往不易被诊断。
对策：为减少 DKA 风险，建议在择期手术、剧烈体力活动前 24 h 停用 SGLT-2i。应避免停用胰岛素或过度减量，对于紧急手术或大的应激状态需立即停用 SGLT-2i，使用 SGLT-2i 期间避免过量酒精摄入和极低碳水化合/生酮饮食（如高蛋白质、低碳水化合物饮食）。
SGLT-2i 治疗期间如患者出现和 DKA 相关的症状，如腹痛、恶心呕吐、乏力、呼吸困难等，需要考虑有无 DKA，并检测血酮体和动脉血酸碱度，以明确诊断。诊断为 DKA 的患者应立即停用 SGLT-2i，对症处理。
4. 低血容量/低血压
由于 SGLT-2i 增加钠盐从尿中的排泄，以及尿糖排出增多，尿量也会随之增加，随之而来的是容量减少，包括低血容量和低血压，但发生率低。尤其是肾功能不全患者、老年患者、收缩压偏低者或正在服用髓袢利尿剂的患者。
对策：用药前，评估患者血容量状态。血容量减少者应在血容量得到纠正后开始治疗，治疗后监测症状和体征。
5. 低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高
机制不明。动物研究发现 SGLT-2i 下调 LDL 受体表达，减少 LDL-C 代谢。
对策：根据需要监测血脂，必要时联合调脂治疗。
此外，在临床试验和药物上市后还报告了其它不良事件，如急性肾损伤风险、骨折（坎格列净）、截肢风险（坎格列净，FDA 已经给予黑框警示）等，虽然药物与不良事件是否存在因果关系仍待研究，但临床上还是务必注意。
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编辑 | 玥廷
投稿 | dongyt@dxy.cn
题图 | shutterstock.com
参考文献
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6. 恩格列净、达格列净药物说明书.